在第一部电影《边境杀手》三年后，这部续集在美墨边境的德克萨斯州附近开幕。毒品战争升级，一名恐怖分子试图从墨西哥偷渡到美国被卡特尔贩毒集团拦截后自爆，紧接着在堪萨斯城发生了自杀式炸弹袭击。联邦特工马特·格拉弗（由乔什·布洛林饰演）和善变的亚历杭德罗（由本尼西奥·德尔·托罗饰演）重新开始合作。这些事件使得美墨边境的毒品战争愈演愈烈。